什么是家族性地中海热？
家族性地中海热（FMF）是一种病因不明的自发的常染色体隐性遗传疾病，大多数发生于地中海地区血统的人种，尤其是非中欧的犹太人、亚美尼亚人、土耳其人、黎凡特阿拉伯人。在这类人群，患病率为1/~1/，因此该病以地域命名。男女比例为1.2:1.0。大多数患者在10岁前发病。
多为儿童起病，相关的基因因地中海热而得名被称作MEFV基因，它编码一种蛋白，该蛋白的作用是能够下调炎症反应。如果该基因发生突变，则不能发挥这一调节作用，患者以反复发热和腹膜炎为特征。目前国内报道较少，尚缺乏大宗流行病学调查数据。
家族性地中海热症状：独特的儿童周期性发热疾病
家族性地中海热是一种罕见的遗传性疾病，主要分为1型和2型，以腹部、胸腔或关节为特点，其症状经常伴随发热，偶尔还会出现皮疹或者头疼。每个人临床症状各不相同，但也有个别的临床症状，比如反复性的发烧和腹膜炎，这两种临床症状都是比较典型的。
（1）1型主要表现为反复发作的炎性反应和浆膜炎，包括反复发热、腹痛及关节炎。发热反复发作，可有寒冷、剧烈运动、手术、感染等诱因，持续1~3天自行缓解。腹痛为最常见临床表现，见于95%的患者。表现为突然发作的全腹痛，常伴发热，腹部查体可有腹胀，腹部压痛、反跳痛、肌紧张，听诊肠鸣音消失。
立位腹平片可见小肠气液平。腹痛常在24~48小时后自行缓解。关节炎亦为常见临床表现，见于75%的患者。常累及下肢大关节，如髋关节、膝关节。可有关节肿胀、疼痛。皮疹见于7%~40%的患者，主要累及下肢伸侧，典型皮疹为丹*样红斑。胸膜炎见于45%的患者，表现为突然发作的单侧胸痛，常伴发热。心包炎较少见。
（2）2型以淀粉样变起病。表现为持续大量的蛋白尿，常致终末期肾病。淀粉样物质亦可在心脏、胃肠道、肝脏等器官沉积，并导致相应临床表现。
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致病原因：MEFV基因突变导致了家族性地中海热
家族性地中海热是由位于16p13.3的MEFV基因突变所致。MEFV基因突变导致其编码的蛋白Pyrin减少，Pyrin蛋白抑制NALP3-炎症复合体的作用减弱，从而使NALP3-炎症复合体过度活化，产生炎性反应，导致腹部、胸部或关节发热和疼痛。FMF虽被认为是常染色体隐性遗传，但最近研究发现MEFV基因的杂合突变亦可导致FMF发病。
国外报道的最常见致病位点为MV、VA、MI、MI，且致病性明确，然而这些位点在中国人中极为罕见。中国人所常见的几个突变位点的致病性存在很大争议，如EQ、LP、PS、RQ、GR、C.+8CT等。这些位点虽然曾报道致病，但在正常人群中频率很高，部分位点最小等位基因频率0.1，甚至EQ在亚洲人群中的MAF0.3。
携带这些争议位点的纯合或复合杂合突变的中国人可表现为正常表型、不典(minorallelefrequency,MAF)型的部分FMF临床表型,典型FMF症状的患者极为罕见。这些突变可能为条件致病多态位点，而非明确的致病突变，携带多个变异位点有可能发病，但病情可能不典型,故FMF的发病机制需要更多研究证实。
家族性地中海热如何诊断？基因检测辅助罕见病诊断
家族性地中海热是一个少见疾病。只有当临床上符合家族性地中海热特征，且排除其他疾病可能性时，我们才怀疑此疾病。所以，最需要的检查是排除其他可能的疾病。
1、实验室检查急性发作期可有白细胞升高，非特异性炎性指标，如CRP、ESR升高。尿常规可有一过性尿蛋白阳性，若持续大量尿蛋白，需警惕淀粉样变。缓解期白细胞、CRP、ESR可降为正常(约1/3患者)或稍升高(约2/3患者)。
2、肾脏穿刺活检适用于持续大量蛋白尿、怀疑淀粉样变的患者。病理可见淀粉样物质在肾脏沉积。
3、直肠活检适用于怀疑淀粉样变的患者。显微镜下可见淀粉样物质沉积。
4、基因检测检测有无MEFV基因突变及突变的类型，可帮助诊断。但并非所有患者都能发现该基因的突变。约有30%的典型表现的FMF患者未发现MEFV的复合杂合或纯合变异。基因支持可以帮助明确诊断，但未发现基因突变也不能除外诊断。
家族性地中海热诊疗流程
案例分享：韦翰斯家族性地中海热基因检测报告案例
受检者信息：女，72岁
临床信息：患者因双侧上眼睑，双下肢水肿1月入院，慢性肾炎综合症（薄基底膜肾病？Alport综合征？慢性肾功能不全）。
检测项目：家系遗传病临床全外显子测序(含线粒体)-标准版
检测结果：韦翰斯基因检测发现受检者COL4A4基因上的1个杂合错义变异M1：c.GA:p.GR，和MEFV基因上的两个杂合错义变异M2：c.GA:p.RQ，M3：c.5CT:p.PS。COL4A4基因异常可导致常染色体显性遗传的良性家族性血尿（详情请见疾病描述）。
MEFV基因异常可导致常染色体显性遗传的家族性地中海热综合征（FAMILIALMEDITERRANEANFEVER,AUTOSOMALDOMINANT;OMIM#）等疾病。请结合受检者的临床症状、家族史以及其他检查结果进一步确定这三个变异与临床的相关性。
变异验证：
结语：韦翰斯提醒家族性地中海热是一种非常罕见的疾病，病人应在发病的早期及时就医。如果有明显的临床表现，医院就诊，以免发生其他对患者的生命安全和正常的生理活动造成威胁的罕见症状。