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TUhjnbcbe - 2022/9/4 9:32:00

导语:“枫糖尿病”,就是一种“支链α-酮酸尿”,因儿童尿液中的枫糖香而得名。这种疾病是一种常染色体隐性遗传病,由于基因突变会导致代谢紊乱的支链氨基酸(亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸)。孩子的表现主要是尿中的枫糖味,还有可能是拒食、嗜睡、阵发性呕吐等。有些患儿病情严重,如不及时治疗,可能导致死亡。

01枫糖尿病的发病原因及症状表现

1、病因概述

枫糖酸脱氢酶(BCKAD)是一种常染色体隐性遗传病,主要是由于基因异常引起的患者体内存在支链酮酸脱氢酶的缺陷。这类酶复合物的缺陷会导致亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸等支链氨基酸的代谢异常,导致大量支链氨基酸和相应的酮酸衍生物在体内蓄积,导致神经系统损害。

2、基础病因

支链α酮酸脱羧酶E1α、支链α酮酸脱羧酶E1β、二氢硫辛胺支链转酰酶E2、硫辛酰胺脱氢酶E3四种蛋白分别为BCKDHA基因、BCKDHB基因、BCKDHB、DBT基因和DLD基因编码。这些基因中的任何一种发生了致病变异,使其编码的蛋白质缺陷,都能导致支链酮酸脱氢酶复合物的功能障碍,从而导致本病的发生。

3、症状概述

这种疾病的类型不同,临床表现也有所不同。出现枫糖味尿、生长迟缓、发育落后、拒食、阵发性呕吐、肌张力低下等症状。重症病人可能因代谢紊乱而死亡,少数存活的病人,也可能有神经系统后遗症,如智力低下、痉挛瘫痪等。

4、特殊症状

(1)典型性

这种类型最为普遍,约占75%。儿童出生时正常,发病早、症状严重、发展迅速。幼童出生12小时后,通常会有枫糖浆气味(耳屎)出现。婴儿出生后12~24小时,尿和汗液中有特殊的枫糖味道。生后2~3天,出现酮尿、易激惹及喂食困难。

出生后4~5天,就会出现严重的代谢紊乱和脑病症状,主要表现是哺乳困难、拒食、嗜睡、阵发性呕吐、惊厥发作、呼吸暂停、肌张力增高以及“击剑”样和“蹬车”样的刻板动作。生后7~10天,可发生昏迷和中枢性呼吸衰竭,如不及时治疗,多数可于出生后数天内死亡,因严重的代谢紊乱而死亡。

(2)中等类型

无论哪一个年龄段都可能发生。病人症状较经典型轻,主要表现为生长缓慢、发育落后、喂养困难、易激惹、耵聍中有枫糖气味。在压力状态下,会出现严重的代谢紊乱和脑部疾病。

(3)分批式

病人症状呈间歇性发作,生长发育正常,早期生长发育正常,多发生于感染、手术等应激状态,表现为发作性运动失调和酮症酸中*,少数病情严重,甚至危及生命。

(4)硫胺反应型

临床表现为中度智力发育落后,不会产生明显的神经症状,用硫胺素治疗可明显的改善临床表现及生化指标。

(5)缺血性脂酰胺脱氢酶

它是一种罕见的类型,症状类似轻症,但常伴严重的乳酸血症,也可以有神经系统损害,如生长迟缓、肌张力低等表现。

5、并发症

临床表现为贫血、四肢皮炎、脱发、食欲不振、骨质疏松症、多动症、抑郁、焦虑等症状。

02病人患病后应做好检查,配合医生积极治疗

1、预期检验

生完孩子后,耳内、尿液或汗液中如果有枫糖味,要及时就医。医师先做体检,然后考虑使用生化检查、血浆氨基酸谱分析、尿支链α-酮酸测定、头颅MRI等检查来明确诊断。如有必要,还需要进行基因序列分析。

2、身体检查

通过视、触、叩、听等方式,医生将了解儿童的呼吸、肌力、发育等方面的异常情况。

3、实验检验

(1)生化检验

病人的血糖可降低或正常,血氨升高,尿酮体阳性,代谢性酸中*,阴离子间隙增加。血钠和渗透压降低。

(2)尿支链α-酮酸的测定

用GC/MS分析尿有机酸,尿中亮氨酸、异亮氨酸、缬氨酸的α-酮酸衍生物排出量增加。

(3)血浆氨基酸谱分析

用氨基酸分析仪测定亮氨酸、异亮氨酸、异亮氨酸和缬氨酸的含量。串连质谱技术(MS/MS)只能检测血中的亮氨酸(包括异亮氨酸)和缬氨酸升高,而亮氨酸/苯丙氨酸比值升高。异亮氨酸和异亮氨酸增高是诊断的金标准。在诊断时,大约50%的病人亮氨酸水平超过μmol/L。分批观察发现,间歇期的支链氨基酸浓度正常,发作期与典型发作期相似,支链氨基酸浓度升高。

(4)BCKAD复合体酶活性测定

利用体外周的血白细胞、培养的皮肤成纤维细胞、羊水细胞、肝细胞和绒毛细胞等进行酶活性的测定,方法复杂,临床上的应用较少。

(5)遗传分析

检测引起MUSD的致病基因,进行二代或二代测序,明确分子诊断。

(6)三氯化铁和2,4二硝基苯肼(DNPH)试验

非特异性,当婴儿出生后48~72小时时,血浆亮氨酸浓度达到mol/L时,两项试验均为阳性。

4、影像学检查

头部MRI:由于亮氨酸*性作用,MSUD可引起弥漫性脑水肿,局灶性小脑深部白质病变,脑萎缩或髓鞘发育异常等。

5、分析原理

如果病人耳内、尿中有枫糖浆味,应及时就医。并利用血浆氨基酸谱、尿支链α-酮酸测定、基因分析等辅助检查,对本病有较好的诊断价值。另外,在诊断时,应注意与败血症等疾病的鉴别。

6、区别诊断

脓*症:在新生儿MSUD发病初期常以精神萎靡、拒食、呕吐等非特异性症状出现,极易误诊为败血症。脓*症患儿C-反应蛋白及血常规异常,尿无焦糖味,MS/MS分析有助于鉴别。另外,遗传代谢病也会导致败血症,需要排除遗传代谢病。

结语:该病的预后与病人是否得到及时治疗有很大关系。早期治疗的1/3患者中,经过典型MSUD治疗的最佳时机为7天内,约1/3的患者可以达到智力正常,14天后才开始治疗,预后不良。婴儿出生几周后,可能会死于代谢紊乱和神经功能障碍;部分存活者,可能会有神经系统后遗症,如智力低下、痉挛瘫痪等。

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