年底，PARP抑制剂奥拉帕利成功进入医保，BRCA突变的新诊断卵巢癌患者和复发患者成为维持治疗的受益群体。但是，BRCA未突变的新诊断卵巢癌患者却仍在黑暗中摸索前行。
本次病例分享的患者，是我国70%BRCA未突变卵巢癌患者的一个剪影。BRCA未突变的新诊断晚期卵巢癌患者，还有机会使用靶向药吗？合并大量胸腔积液且含有癌细胞的疑难病例，如何在治疗过程中拨开迷雾，迎来柳暗花明呢？
病例基本信息及诊断
患者张某，女，60岁，年12月因“左侧腹股沟疼痛伴淋巴结肿大”于年12月5日入院。
现病史：
患者自述左侧腹股沟疼痛不适，触诊后左侧腹股沟淋巴结肿大，B超提示：盆腔有一肿物，大小约10cm。
既往史：
患者年轻时曾患有“畸胎瘤”，于外院手术治疗，并切除一侧附件及输卵管。年体检过程中，B超提示卵巢有1-2cm囊肿，未经治疗。
初次
治疗：
12月11日安排第一次手术，术中发现腹部有较大包块，盆腔多处播散性病灶，淋巴结转移，腹主动脉淋巴结肿大，且与下腔静脉粘连，无法切除。手术未达到R0切除。术后病理显示卵巢癌IIIC期。术后进行BRCA基因检测，结果显示BRCA1/2未突变。
年1月，医院进行第一次含铂化疗，化疗后患者出现胸腔积液、严重骨髓抑制，患者自觉胸闷、呼吸困难，于1月14医院ICU治疗。引流胸腔积液后化验结果提示存在大量癌细胞，综合术后病理结果调整病理分级为卵巢癌IV期。
年1月22日，患者出院。由于疫情影响，第二次至第五次化疗于外院进行，化疗方案依然采用含铂化疗。
年5月28日，患者医院继续进行第六次化疗。化疗结束后患者进行盆腔核磁复查及肿瘤标志物检测，结果较好。但患者仍有大量胸腔积液。因此，建议患者延长化疗周期，并加入贝伐珠单抗辅助治疗。
年6月18日，患者进行第七次化疗，化疗方案为含铂化疗+贝伐珠单抗。
年7月10日，患者进行第八次化疗。化疗前检查显示，胸腔积液大量减少。化疗结束后再次为患者进行评估，腹主动脉旁淋巴结缩小至9mm。由于没有完全消失，考虑为转移性癌，因此建议患者考虑联合使用奥拉帕利。
年8月2日，患者开始使用奥拉帕利，并且继续使用贝伐珠单抗单药化疗，每21天一次，共进行18周期。
专家评价
江敬红博士
■医院妇产科
■主治医师
专业特长：从事妇产科医教研工作十余年，在妇产科常见病和多发病诊疗方面积累了较为丰富的经验，擅长妇科良恶性肿瘤、妇科炎症、子宫内膜异位症、腺肌症、子宫肌瘤、异常子宫出血、月经不调等疾病的诊断和治疗，熟练掌握妇科各类微创手术。参与国家及省市级课题多项，发表论文十余篇。
社会任职：中华预防医学会生育力保护青年委员会委员；中国妇幼保健协会妇幼微创专业委员会青年常务委员；湖北省病理生理学会妇科内分泌专业委员会委员
根据年NCCN指南意见，II-IV期患者推荐给予6个疗程化疗，化疗过程中每2~4个疗程化疗后进行临床评估，判断患者是否从化疗中获益。该患者6次化疗结束后，各项评估结果均表现较好，但是仍有大量胸腔积液。对于60岁女性患者而言，大量胸腔积液很有可能造成患者急性心衰，导致患者猝死。
NCCN专家认为，贝伐珠单抗是卵巢癌合并腹水患者的首选治疗药物，无论是铂敏感还是铂耐药患者均有效。年NCCN指南提出，如果一线化疗使用了贝伐珠单抗，那么化疗后病情稳定的患者可以继续使用该药进行维持治疗。ICON-7试验III期结果显示：对于一线治疗使用贝伐珠单抗维持治疗的高危患者（III~IV期残存肿瘤1cm）来说，总生存期有获益；而对于无高危因素的患者来说，中位总生存期并没有明显改善（中位总生存期34.5个月）。考虑到该患者的病理分级、术后残存肿瘤1cm，且伴有大量胸腔积液等特点，综合以上证据观点，在多方讨论下，我们决定将该患者的化疗周期延长至8个周期，并从第7次化疗开始加入贝伐珠单抗辅助治疗。
“令人振奋的是，通过两次贝伐珠单抗辅助含铂化疗，该患者的胸腔积液已大量减少，化疗结束后再次为患者进行评估，腹主动脉旁淋巴结缩小至9mm。8次化疗结束后，已经达到化疗最长周期，接下来的治疗不仅仅需要延缓复发，同时还要控制并继续缩小淋巴结，最大程度减轻复发威胁。
”在PARP抑制剂面世前，卵巢癌患者的维持治疗几乎没有选择的空间，或使用贝伐珠单抗单药维持，或在治疗周期结束后进入等待期。年PARP抑制剂首次进入我国市场，重新改写了卵巢癌的治疗格局。
在晚期卵巢癌的一线维持治疗领域，PARP抑制剂奥拉帕利表现亮眼。SOLO1是一项针对BRCA1/2基因突变的晚期上皮性卵巢癌患者的随机双盲对照研究，这项研究结果显示：奥拉帕利组患者复发或死亡风险下降70%，延长新诊断晚期卵巢癌患者的无进展生存期（PFS）56个月！
针对BRCA基因未突变患者群体的临床研究结果也不断传来捷讯。年ASCO发布了OPINION中期试验数据，结果显示：对于BRCA基因未突变的晚期复发患者，奥拉帕利单药治疗组可以获得长达9.2个月的无进展生存期。
PAOLA-1研究表明，针对一线含铂化疗联合贝伐珠单抗治疗有效的上皮性卵巢癌患者，继续使用贝伐珠单抗的同时联合或不联合奥拉帕利进行维持治疗，在HRD阳性的患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组患者中位PFS延长19.5个月（37.2个月vs17.7个月），复发或死亡风险降低67%。在BRCA1/2阴性但HRD阳性的患者中，奥拉帕利联合贝伐珠单抗组患者中位PFS也可延长11.5个月（28.1个月vs16.6个月），复发或死亡风险降低57%。
这三项试验结果实现了卵巢癌维持治疗的从无到有，在取得显著治疗效果的基础上，将收益患者群体从BRCA阳性覆盖至BRCA未突变患者，证实了奥拉帕利对一线晚期卵巢癌患者的疗效，为我国超过70%BRCA基因未突变的卵巢癌患者提供了临床参考。与此同时，也为我们提供了维持治疗的新思路：为该病例选择奥拉帕利维持治疗并进行18周期贝伐珠单抗单药辅助治疗。
目前，该患者复查结果均表现良好。这是难能可贵的临床实战，也汲取了大量临床经验。提高卵巢癌生存率需要打好三场关键战：首先，手术是否可以达到肿瘤完全切除，达到肉眼看不见的效果。其次，足量、敏感的化疗不仅可以巩固手术成果，还可以进一步改善患者的生存情况。最后，维持治疗需要尽早的、在符合适应症的情况下及时给药，延缓复发，为患者争取尽可能长的生存获益。
finally
年中华医学会妇科肿瘤分会《卵巢癌PARP抑制剂临床应用指南》将PARP抑制剂用于一线BRCA基因突变的卵巢癌患者维持治疗写入诊疗规范，并作为1类证据推荐此方案。这对基因突变的患者来说是一件非常利好的事情。但是临床中绝大多数BRCA基因未突变的患者，如何为她们制定切实有效的维持治疗方案，将成为我们继续努力的新的落脚点。
医疗进步的成果应该让每一位患者受益，我们期待着PARP抑制剂的临床应用能够继续为我们带来惊喜，也期待维持治疗为每一位晚期卵巢癌患者带去生存的希望。
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