心血管疾病是全世界最主要的死亡原因，占全世界死亡人数的30%。《中国心血管病报告》指出，中国心血管病患病率及死亡率仍处于上升阶段，推算心血管病现患人数2.9亿，其中心力衰竭万[]。
心力衰竭是各种原因造成心脏结构和功能的异常改变，使心脏收缩和（或）舒张功能发生障碍，从而引起的一组复杂临床综合征[2]。
沙库巴曲缬沙坦钠片近年来，心力衰竭的药物治疗取得了令人瞩目的成绩，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARB）使心力衰竭患者病死率下降接近20%。随后，ACEI联合β受体阻断剂或醛固酮受体拮抗剂被证明可以使患者死亡风险进一步下降30%-35%和22%-30%[3]。
尽管ACEI/ARB、β受体阻断剂、醛固酮受体拮抗剂组成了被指南称为心衰“金三角”的治疗方案[4]，但心力衰竭的5年病死率仍在50%以上，堪比恶性肿瘤[5-6]，这使得新型心力衰竭治疗药物成为研究和探索的重点。
沙库巴曲缬沙坦钠片（诺欣妥）是一类新型心衰治疗药物，是一类血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI），由沙库巴曲和缬沙坦两种成分以:摩尔比例结合而成[7]。一方面通过沙库巴曲来增强利钠肽系统的有益作用，起到排钠利尿、舒张血管和保护心脏等作用；另一方面，通过缬沙坦来抑制肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）的作用，起到舒张血管、改善水钠潴留和减轻心脏负荷等作用。
该药年7月，经美国食品药品监督管理局批准上市用于心力衰竭治疗；年月，欧盟批准该药上市用于治疗射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）患者；年7月，中国国家食品药品监督管理总局正式批准该药在中国上市，用于HFrEF患者的治疗。
今天我们通过查阅相关的文献来探究诺欣妥在治疗心力衰竭的临床疗效和安全性分析。
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PARAMOUNT研究[8]PARAMOUNT研究是由3个国家的65个研究中心共同参与的一项随机、平行、双盲、对照的Ⅱ期临床试验。研究目的是将沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦进行对比，来评估射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）患者使用沙库巴曲缬沙坦的疗效、安全性和耐受性。
研究共纳入30例HFpEF患者，纳入标准为：NYHA心功能分级为Ⅱ-Ⅲ级，左室射血分数（LVEF）≥45％，N末端脑钠肽前体（NT-proBNP）（反应心室壁应力）＞pg/mL。
患者被随机分成两组，一组（49人）使用沙库巴曲缬沙坦（mg，bid）治疗，另一组（52人）使用缬沙坦（60mg，bid）治疗，治疗时间为36周。
结果显示：
①2周后，沙库巴曲缬沙坦组的NT-proBNP水平整体下降了23％，缬沙坦组NT-proBNP的水平下降了3.%，两组之间具有显著性差异，表明沙库巴曲缬沙坦能更大幅度的降低患者NT-proBNP水平。
②36周后，沙库巴曲缬沙坦组患者的左房内径、左房容积比缬沙坦组明显缩小，表明沙库巴曲缬沙坦能逆转心力衰竭患者的心室重构，改善NYHA分级。
③不良反应方面，沙库巴曲缬沙坦组有22例（5％）患者发生严重不良反应，缬沙坦组有30例（20％）患者发生严重不良反应，两组的不良反应发生率无显著差异，表明沙库巴曲缬沙坦具有良好的安全性。
鉴于PARAMOUNT研究中沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦对HFpEF患者表现出了较好的治疗效果，研究者们对该类型患者进行了更大规模的临床试验，即PARAGON-HF研究。
2.
PARAGON-HF研究[9-0]PARAGON-HF研究是一项Ⅲ期临床试验，研究目的是将沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦进行比较，确定沙库巴曲缬沙坦在HFpEF患者中的疗效和安全性。
研究共纳入名HFpEF患者，纳入标准为：患者年龄≥50岁，NYHA心功能分级为Ⅱ-Ⅳ级，LVEF≥45％，NT-proBNP水平升高以及心脏有结构性病变。
开始分组前，患者首先接受-2周缬沙坦（40mg或80mg，bid）的治疗，对于那些开始于缬沙坦40mg治疗的患者，在-2周后，将缬沙坦的剂量上调至80mg；对耐受缬沙坦80mg的患者，换用沙库巴曲缬沙坦（00mg，bid）继续治疗2-4周；然后将对缬沙坦和沙库巴曲缬沙坦都耐受的患者随机分为两组，一组用缬沙坦（60mg，bid）治疗，另一组用沙库巴曲缬沙坦（mg，bid）治疗。
主要终点事件是心血管病死亡或因心力衰竭住院（首次和复发）。每4-6周进行一次评估，中位随访时间为35个月。
研究结果：
①在随访期间，沙库巴曲缬沙坦组中有名患者发生了次主要终点事件，缬沙坦组
名患者发生了次事件（RR=0.87，95%CI：0.75-.0；P=0.06）。
②两组住院事件分别为次和次（RR=0.85，95%CI：0.72-）。
③心血管死亡发生率分别为8.5%和8.9%（RR=0.95，95%CI：0.79-.6）。
④8个月时，沙库巴曲缬沙坦组5%的患者NYHA分级改善，缬沙坦组为2.6%（OR=.45，95%CI：.3-.86）。
⑤8个月时，两组肾功能恶化的比例分别为.4%和2.7%（HR=0.5，95%CI：0.33-0.77）。
⑥8个月时，与缬沙坦组相比，沙库巴曲缬沙坦组的堪萨斯城心肌病问卷临床总评分有更大的变化（平均变化分，95%CI：0-2.）。
⑦与单用缬沙坦相比，服用沙库巴曲缬沙坦的患者低血压和血管性水平的发生率较高，而高钾血症发生率较低。
研究表明：尽管沙库巴曲缬沙坦治疗与缬沙坦单药治疗在主要终点事件方面无显著统计学差异，但与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦可以降低总心衰住院率，在平均射血分数较低（≤57%）及女性HFpEF患者中使用沙库巴曲缬沙坦可以取得更多的临床获益。此外，沙库巴曲缬沙坦对于射血分数“中间范围”的心衰患者具有潜在的临床获益。
3.
PARADIGM-HF研究[]PARADIGM-HF研究是一项更大规模的Ⅲ期临床试验，该研究持续随访27个月，检验沙库巴曲缬沙坦用于射血分数降低的慢性心力衰竭（HFrEF）患者，降低发病率和死亡率的长期效果是否优于依那普利。
研究纳入例NYHA分级为Ⅱ-Ⅳ级的HFrEF患者，纳入患者的标准为LVEF≤35％，NT-proBNP水平升高，以及之前至少接受4周的依那普利（0mg/d）或同等剂量的ACEI/ARB类药物治疗。
这些患者被随机分到沙库巴曲缬沙坦组（mg，bid）和依那普利组（0mg，bid）。研究的主要终点是心血管死亡或首次心力衰竭住院的复合终点。
结果显示：
①相比依那普利组，沙库巴曲缬沙坦组进一步降低心力衰竭患者心血管死亡或心力衰竭住院的风险达20%（复合终点发生率2.8%vs26.5%，HR=0.80，95%CI：0.73-0.87，P0.00）。
②心血管死亡风险降低20%（心血管死亡率3.3%vs65%，HR=0.80，95%CI：0.7-0.89，P0.00）。
③心力衰竭住院风险降低2%（住院率2.8%vs5.6%，HR=0.79，95%CI：0.7-0.89，P0.00）。
④全因死亡风险降低6%（死亡率7.0%vs9.8%，HR=0.84，95%CI：0.76-0.93，P0.00）。
⑤沙库巴曲缬沙坦能够显著降低患者NT-proBNP水平，而且这种优势从双盲第4周至第8个月持续存在。
⑥沙库巴曲缬沙坦组患者更少出现心功能恶化，同时因心功能恶化需至门诊就诊强化治疗的患者比例明显降低（HR=0.84，95%CI：0.74-0.94，P=0.），需至急诊就诊的次数也明显减少（HR=0.66，95%CI：0.52-0.85，P=0.00）。
⑦在安全性方面，沙库巴曲缬沙坦组仅症状性低血压发生几率比依那普利组高，但患者多能耐受，极少因此终止治疗；而咳嗽、肾损害（血肌酐＞22μmol/L）、高钾血症（血钾＞6.0mmol/L）等不良事件发生率均低于依那普利组；血管性水肿发生率方面两组相似。
小结近年来，沙库巴曲缬沙坦的真实世界研究正在迅速开展，基于临床试验和真实世界研究的循证证据，各国心衰指南对ARNI均进行了积极推荐。
其安全性方面，具有低血压、血管性水肿、肾功能损害、高钾血症等不良反应。鉴于该药上市时间较短，需进一步完善针对其疗效及安全性的上市后评价，尤其是在中国人群的临床实践信息。
参考文献：
[]中华医学会心血管病学分会心力衰竭学组,等.中国心力衰竭诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志,,46(0):-.
[2]胡盛寿,高润霖,刘力生,等.《中国心血管病报告》概要[J].中国循环杂志,,34(3):-.
[3]崔晓通,周京敏,葛均波.PARADIGM-HF研究结果解读[J].中国循环杂志,,33(2):-.
[4]中华医学会心血管病学分会,中华心血管病杂志编辑委员会.中国心力衰竭诊断和治疗指南[J].中华心血管病杂志,,42(2):98-22.
[5]LevyD,KenchaiahS,LarsonMG,etal.Long-termtrendsintheincidenceofandsurvivalwithheartfailure[J].NEnglJMed,2,(8):-.
[6]RogerVL,WestonSA,RedfieldMM,etal.Trendsinheartfailureincidenceandsurvivalina