冯清彭倩宜翻译张丽娜校对
背景：在治疗脑出血患者的急性高血压反应时，可用于指导选择收缩压目标水平的数据有限。
方法：我们纳入符合条件的参与者，即脑出血（体积60cm3）和格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分为5分或以上（评分从3分到15分，评分较低表示病情较差），随机分为两组：收缩压目标为至mmHg（强化治疗）或目标为至mmHg（标准治疗），以测试强化降低收缩压与标准降压孰优孰劣。症状出现后4.5小时内给予静脉注射尼卡地平降低血压。主要结局指标是随机分组后3个月死亡率或残疾率（改良Rankin量表评分为4至6，范围从0[无症状]至6[死亡]），该结果由一名不知情的研究人员确定。
结果：在基线平均（SD）收缩压为.6±27.0mmHg的名参与者中，名被分配到强化治疗组，名被分配到标准治疗组。患者的平均年龄为61.9岁，56.2％为亚洲人。因在预先指定的中期分析中显示无效而停止登记入组。在强化治疗组中38.7％的参与者（名中的名）和标准治疗组中37.7％（名中的名）观察到死亡或残疾的主要结局（OR=1.04;95％CI:0.85-1.27;根据年龄，初始GCS评分和是否存在脑室内出血调整分析）。在随机分组后72小时内发生的严重不良事件，由现场研究者认定与治疗相关的，在强化治疗组中为1.6％，在标准治疗组中为1.2％。随机分组后7天内，强化治疗组肾脏不良事件发生率显著高于标准治疗组（9.0％vs4.0％，P=0.）。
结论：治疗脑出血患者，使收缩压达到~mmHg的强化治疗与将收缩压降至~mmHg的标准治疗相比，并不降低死亡率或致残率。
脑出血患者的急性高血压反应很常见，可能与血肿扩大和死亡率增加有关。急性脑出血试验的第二次强化血压降低试验（INTERACT2）纳入了自发性脑出血的患者。症状出现后6小时内收缩压为-mmHg。随机分配到强化降压治疗组的患者，即1小时内目标收缩压低于mmHg，死亡率或残疾率没有明显低于指南推荐治疗的患者，即采用多种抗高血压药物使目标收缩压低于mmHg（绝对差异，3.6个百分点;P=0.06）。
我们设计了急性脑出血抗高血压治疗II期（ATACH-2）试验以确定症状发作后早期迅速降低收缩压水平的效果，这与先前试验中评估的内容不同。该试验基于以下证据：在高危的高收缩压水平人群中，更早且更积极地降低收缩压，可能使血肿扩大和随后的死亡率或残疾率降低。
方法
我们设计了这项随机、多中心、双组、开放标签试验，以确定在症状出现后4.5小时内开始并持续24小时的强化降压治疗与标准降压治疗在自发性幕上脑出血患者中的相对疗效。在症状发作到静脉注射抗高血压治疗之间至少需要一次mmHg或更高的收缩压读数的患者才能纳入。可以在随机化之前开始治疗，将收缩压降低至低于mmHg，这与美国卒中协会卒中委员会的指南一致，但如果收缩压在随机化前降至mmHg以下，则患者不符合条件。根据试验方案开始静脉降压治疗（可在NEJM.org上获得本文全文）并在症状出现后4.5小时内进行随机分组。
该试验最初在症状出现后3小时内招募患者，但后来招募窗口延长至4.5小时。延长是基于新数据表明血肿扩大的发生，也是降低收缩期血压的主要目标，在症状出现后0至3小时和症状出现后3至4.5小时发生率同样普遍。来自试点研究的数据也支持在症状出现后4.5小时内收缩压降低的参与者血肿扩大减少和死亡率或致残率的降低。纳入标准为：18岁或以上的患者；在到达急诊室时，格拉斯哥昏迷量表（GCS）评分为5分或以上（分数从3分到15分，分数越低表示病情越严重）；初始计算机断层扫描（CT）扫描中小于60cm3的实质内血肿，在症状出现后4.5小时内可以开始抗高血压治疗。
通过试验网站，使用最小化算法结合偏倚转移法集中进行随机化，确保临床站点内和跨临床站点之间的治疗分配，基线GCS评分，年龄（分为七个阶层），以及是否存在基线时脑室内出血之间的平衡。一个独立的监督委员会通过审查收集的数据和被鉴定的医疗记录的简要报告判定试验安全结果，并评估参与地点对协议的遵守情况。
试验监督
该试验由一个独立的数据和安全监控委员会监控，其成员由国家神经疾病和卒中研究所任命。协议和同意书由每个参与点的机构审查委员会或相应的伦理委员会批准，所有参与者或其合法授权代表在随机化之前提供书面知情同意书。指导委员会的成员（参见NEJM.org上的补充附录）设计了试验并进行了分析。第一作者撰写了手稿的初稿，指导委员会的成员为修订做出了贡献。所有被提供访问结果的调查员和协调员都被要求签署保密协议，以确保在出版和呈现由指导委员会确定的主要结果之前，不向第三方披露结果。ChiesiUSA和AstellasPharma在试验期间提供了静脉注射尼卡地平，但在试验的设计或实施或手稿的审查中没有其他作用。
统计分析计划在数据分析之前进行了修订和最终确定。调查人员保证报告的数据和分析的准确性和完整性，以及本报告对试验方案和统计分析计划的保真度。
试验干预
治疗的目的是在随机分组后的24小时内，将标准治疗组的收缩压在~mmHg范围内，强化治疗组的收缩压在~mmHg范围内，并维持每小时最低收缩压。在随机分组之前，可以给予静脉注射抗高血压药物，包括尼卡地平，以使收缩压降低至低于mmHg，但如果收缩压降至低于mmHg，则患者不符合条件。随机分组后，通过静脉输注给予尼卡地平作为一线抗高血压药，以每小时5毫克的剂量开始，然后根据需要每15分钟增加2.5毫克，最高剂量为每小时15毫克。如果输注最大剂量的尼卡地平30分钟后，收缩压血压水平仍高于目标，则使用预先指定的第二药剂，静脉注射拉贝洛尔。在没有拉贝洛尔的国家，使用静脉注射地尔硫卓或乌拉地尔。我们根据现有的最佳证据以及美国卒中协会卒中委员会和欧洲卒中倡议写作委员会的指导方针进行了额外的护理。
我们评估了收缩压水平降低的成功与否。初始治疗失败定义为在随机分组后2小时内，强化治疗组收缩压未达到mmHg以下，标准治疗组收缩压未达到mmHg以下。继发治疗失败定义为在随机化后2-24小时期间连续2小时内每小时最小收缩压保持高于目标范围的上限。没有对参与者或治疗医师隐瞒治疗任务。
试验评估
在开始治疗后24小时不使用造影剂对头部进行CT扫描。基线和24小时CT扫描被转发到核心图像分析中心。读片者不知道治疗分配，临床发现和图像采集的时间点，确定出血部位，评估是否存在侧脑室出血，以及脑实质血肿的体积。通过图像分析软件描绘血肿区域，在每个切片上使用密度阈值，然后手动校正;那些进行手动校正的人不知道治疗分配。该软件通过将包含血肿的所有切片的体积(面积和切片厚度的乘积)相加来提供总容积测量值。随机分组后3个月内系统地报告严重不良事件。截至第7天或出院时系统地报告了非严重不良事件，以先到者为准。
出院后的随访包括1个月的电话联系和3个月的现场临床评估。在电话采访中，现场工作人员获得有关严重不良事件和死亡的信息。3个月访问时的数据收集包括改良Rankin量表的评分（评估残疾程度或日常活动的依赖程度，评分范围从0[无症状]到6[死亡]）；通过欧洲生活质量5维（EQ-5D）调查问卷评估的生活质量，严重不良事件和身体和神经系统检查的结果。评估由合格的研究者进行，该研究者未参与患者的随机化，治疗或院内临床治疗。
结果测量
主要结果是中度或严重残疾或死亡患者（改良Rankin量表评分，4至6;以下称为死亡或残疾）的比例。次要结果是3个月时EQ-5D效用指数和视觉模拟量表（VAS）的评分，以及与入组扫描相比随机化后24小时CT扫描血肿体积扩大33％或以上的受试者的比例。3个月的EQ-5D效用指数（其评分范围从0.[最不利的健康状态]到1[最有利的健康状态]，0表示死亡）是通过Shaw’s权重派生的五个问题得出的。包括活动性，自我护理，日常活动，疼痛和不适，焦虑和抑郁的五个问题。EQ-5DVAS评分是通过要求患者表明他们对自己的健康状态的感知，在0（最差）到（最好）的等级上获得的，并且对死亡的人分配0分。安全结果是神经系统的恶化，定义为GCS评分中比基线减少2分或更多分或国立卫生研究院卒中量表评分增加4分或以上（分数范围从0到42，分数越高表示更严重的中风）并与镇静或催眠药使用无关，并在随机化后24小时内持续至少8小时;随机化后72小时内发生的严重不良事件，现场调查员认为与治疗有关;随机分组后3个月内死亡。
统计分析
主要假设是强化治疗与脑出血后3个月死亡或致残的可能性相关，与标准治疗相比，至少低10个百分点。假设效果为10个百分点（相对风险，0.83），标准治疗组（来自文献）的死亡率或残疾率为60％，I型错误概率为0.05，并且II型错误概率0.10，我们估计总样本应为人；将进行两项中期分析评估压倒性效果或无效（补充附录第D1节）。根据公式1/(1-R)2并给予1.23的膨胀率，计算得到的样本量为名，其中R是预期不依从性的患者比例（例如，治疗失败或失访）。对主要结果进行了两次预先规定的中期分析和一次无计划的中期分析；数据和安全监督委员会要求进行计划外分析。因预先指定的第二次中期分析显示无效而停止了纳入。
在意向治疗原则下进行预先指定的初步分析，并根据中央影像学评估员确定的年龄、GCS评分、有无脑室出血的影响进行调整。二分类3个月改良Rankin量表得分(4-6比0-3)的分析基于泊松分布的对数链函数广义线性模型(而非二项分布，为收敛性问题)，所有分析均采用SAS软件9.4版(SASInstitute)的PROCGENMOD程序。
使用多重插补方法估算缺失数据，该方法生成并分析了试验数据的个样本（使用计算机模拟），每一个变量缺失的数据,估算值和结果随后被编译为统计分析计划中描述(补充附录部分D2)。在预先指定的敏感性分析中，我们使用最差结果（改良Rankin量表评分，4至6）估算缺失数据。为了解决多重比较问题，我们在统计分析计划中预先指定，对于次要结果，我们认为P值小于0.的测试结果具有统计学意义。
任何不良事件和严重不良事件均使用“医学词典”中的术语进行分类。在对相关事件（根据身体系统显示具有同等兴趣度的事件）进行分组之后，进行事后分析，使与降压有关事件的真实发生率不被掩盖。由于随机化后3个月内严重不良事件发生率的组间差异，我们进行了计划外分析。
结果
参与人群
该试验于年5月招募第一名患者，于年9月招募了最后一名患者。我们在美国，日本，中国，台湾，韩国和德国的个地点进行了试验。共筛选出例患者，其中随机选取例；名患者被随机分配到强化治疗组，名被随机分配到标准治疗组（补充附录中的图S1）。入组患者的平均年龄为61.9岁。共有38.0％的患者为女性，56.2％的患者为亚洲人。基线时的平均（SD）收缩压为.6±27.0mmHg。两组患者基线时人口统计学及临床特征是相似的（见表1）。
干预
强化治疗组症状发作和随机化之间的平均间隔为.2±57.2分钟，标准治疗组为.7±56.7分钟（补充附录中的表S1）。根据治疗组随机分组后24小时内每小时最低收缩压的平均值如图1所示。强化治疗组前2小时的平均最低收缩压为.9±16mmHg，标准治疗组为.1±14.8mmHg。
强化治疗组61例患者（12.2％）发生初始治疗失败，而标准治疗组4例患者（0.8％）发生初始治疗失败（P0.）;强化治疗组78例（15.6％）发生继发治疗失败，标准治疗组7例发生继发治疗失败（1.4％）（P0.）。死亡患者中，强化治疗组61％的患者（33名中的20名）和标准治疗组76％的患者（34名中的26名）报告了停止治疗。
结果
在确定主要结果的名参与者中，强化治疗组名受试者（38.7％）和标准治疗组名受试者（37.7％）观察到死亡或残疾（表2）。在对缺失结果数据的39名参与者使用多重插补法的初步分析中，相对风险为1.04（95％CI：0.85-1.27），并调整年龄，初始GCS评分和是否存在侧脑室内出血。使用最坏情况插补的预先指定的灵敏度分析产生1.04的相对风险（95％CI：0.85-1.26）。在3个月时，改良Rankin量表评分的序数分布没有显著的组间差异（图2）。事后的比例对数逻辑回归分析产生了1.07（P=0.56）的共同优势比，而没有违反概率的比例假设。根据预先指定的亚组分析对主要结果进行分析，未见明显差异（图3）。此外，EQ-5D测量值和血肿扩大患者的比例在治疗组之间均无显着差异（表2）。
随机分组后3个月的死亡率或24小时的神经功能恶化率方面，组间无显著差异。随机化后72小时内发生与治疗相关严重不良事件的患者比例，在强化治疗组为1.6％，在标准治疗组为1.2％。然而，强化治疗组随机分组后3个月内所有严重不良事件的患者比例高于标准治疗组（25.6％vs20.0％;调整后的相对风险，1.30;95％CI:1.00-1.69;P=0.05）（表2）。不良事件和严重不良事件的列表根据治疗组分别在补充附录的表S2和S3中提供。
补充附录中的表S4列出了随机化后与肾功能，心脏功能，脑出血和脑梗塞相关的不良事件和严重不良事件。随机化后7天内肾脏不良事件发生率在强化治疗组显著高于标准治疗组（9.0％对4.0％，P=0.）。任何其他不良事件组的比率没有显著差异。
讨论
在我们达到名受试者之前，ATACH-2试验因无效而停止。死亡率或残疾率两组之间的绝对差异为1个百分点。该试验预计与标准治疗相比，强化治疗的风险差异可达10个百分点或以上，因为实际风险差异较小，该干预措施不能被广泛接受。强化治疗组原发性治疗失败的患者比例高于标准治疗组，如果更高比例的参与者能达到治疗目标，或许治疗效果会更好。
在亚组分析中（图3），与标准治疗相比，强化治疗导致死亡或残疾的相对风险在随机化后2小时内达到指定目标的参与者中为1.02，在未达到指定目标的患者中为0.61。然而，相互作用的检验没有显著性，而且相对风险评估的准确性过于宽泛，无法得出任何明确的结论。
在试验期间，基于证据表明强化降低收缩压水平可以使症状发作后3至4.5小时内接受治疗的受试者受益，招募窗口被延长。在症状出现后3至4.5小时内被招募的参与者的强化降压益处可能存在时间依赖性丧失，尽管在INTERACT2的亚组分析中未观察到。在我们的试验中招募了亚洲参与者，尽管这一比例低于INTERACT2。然而，在我们的试验中，亚洲患者和非亚洲患者之间或在中国招募的参与者和在INTERACT2中在其他国家招募的参与者之间的治疗效果没有显著差异。
我们的试验纳入了静脉注射抗高血压药物的预随机化使用，以确保及时达到现有指南的标准，但这种策略可能掩盖了试验干预的有效性。在标准治疗组中观察到的3个月死亡或残疾率（37.7％）低于既往文献（60％）中试验设计中预期的比率。很高比例的患者基线水平较好的特征(例如,56%的患者的基线GCS评分15)，可能在我们的试验样本中导致了有利结果的倾向(天花板效应)，使得难以辨别出有益效果。该试验中有利结局比例较高也可能是由于该试验中监测和标准化每个地点提供的医疗护理强度和较低的监护撤离率有关（与临床试验之外的34％相比）。
INTERACT2与ATACH-2试验之间存在若干关键区别。据估计，INTERACT2有41％的参与者在症状出现后4小时或更长时间内接受随机分组，而在ATACH-2试验中，所有参与者均接受随机分组，并在症状出现后4.5小时内接受治疗。在INTERACT2中，名参与者中只有48％接受了随机化，初始收缩压为mmHg或更高，而ATACH-2试验中，所有参与者的初始收缩压均为mmHg或更高。在INTERACT2随机分组后1小时内，66％的参与者出现初始治疗失败，在ATACH-2试验随机分组后2小时内强化治疗组有12.2％的患者出现初始治疗失败。
在我们的试验中，随机化后2小时内的平均最小收缩压在强化治疗组为.9mmHg，在标准治疗组为.1mmHg。在INTERACT2中，强化治疗组的第一个小时的平均收缩压为mmHg，标准治疗组的平均收缩压为mmHg。因此，ATACH-2试验中标准治疗组的早期收缩压水平与INTERACT2中强化治疗组早期观察到的值类似。我们假设收缩压水平比INTERACT2中更快速地强烈降低，并且排除不需要静脉注射抗高血压药物的患者，可能会使其更有可能表现出更大的治疗效果，但我们的结果没有证实这个假设。
我们的试验结果表明，收缩压水平的强化降低并不能增加临床效益。脑出血和急性高血压反应患者的收缩压水平波动的减少也可能产生与降低收缩压水平的程度无关的治疗效果。我们观察到随机分组后3个月内发生严重不良事件（但随机分组后72小时内研究者认为与治疗无关的严重不良事件的发生率较高）在强化治疗组的发生率较高，而不是标准治疗组。相关事件分组的事后比较发现，随机分组至强化治疗的参与者随机分组后7天内肾脏不良事件的比例高于随机分配至标准治疗组的患者。值得注意的是，该试验的结果不能推广到大脑出血，颅内压升高或脑灌注压受损的患者。因此，在这些患者中收缩血压水平的强烈降低导致全面或局部脑灌注不足的可能性仍然是一个问题。
总之，我们的结果不支持这样的观点，即脑出血患者血压急性降低至目标收缩压-mmHg与目标收缩压-mmHg相比，在改善功能结局方面更有效。
长按识别后