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万古霉素：知它，懂它，方能用好它
在年中国细菌耐药监测网（CHINET）显示的前10位细菌中，金*色葡萄球菌（简称金葡菌）以9.26%的检出率位列第3，在金葡菌分离株中，耐甲氧西林金葡菌（MRSA）检出率为31%，严重威胁患者的生命安全。
在与MRSA的殊死较量中，大名鼎鼎的万古霉素一直被认为是当仁不让的猛将。自年上市以来，万古霉素久经沙场60余年，江湖上关于它的传说，众说纷纭。接下来，让我们拨云见日，重新认识万古霉素。知它，懂它，方能用好它。
图1年1-12月主要临床分离菌种分布（前20位）（n=）
一.知它
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万古霉素的诞生
年，美国礼来公司从印度尼西亚婆罗州土壤中发现了一种新放线菌“东方链霉菌”产生的活性成分，它杀菌活性强，几乎可以杀灭所有葡萄球菌，且基本不诱导耐药。该活性成分最初命名为化合物，后定名为万古霉素。自年开始，万古霉素正式用于临床，开始了他的抗菌之路。
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万古霉素的特点
万古霉素为三环糖肽类抗生素，现临床应用为高效液相层析技术纯化产品——盐酸万古霉素，在pH3-5的酸性环境中稳定，其万古霉素B含量不低于95%，发酵中其他杂质＜4%，为乳白色冻干粉针，溶解后为透明溶液。
（1）药动学
吸收：腹腔内给药生物利用度为38%，口服几乎不吸收，生物利用度可忽略不计。
分布：蛋白结合率30%-55%，终末期肾衰患者平均降低18%。除脑脊液外，在各种体液中均广泛分布，包括胸腔液、心包液、腹水、滑膜液、尿液等。没有炎症时，脑脊液中万古霉素的浓度为0-4mg/L，有炎症时，浓度可达到6.4-11.1mg/L。
代谢：万古霉素体内基本不代谢，所给剂量90%以原型经肾消除。
消除：①万古霉素主要经肾清除，肾清除率为1.09-1.37mg/kg/min。②正常肾功时，万古霉素t1/2β为4-6h；肾衰竭者，t1/2β延长；无尿者，平均t1/2β为7.5d。③普通血透不能清除万古霉素，但高通量血液透析能够清除，连续4h透析可以清除10%-60%。持续血液超滤也能清除万古霉素。因此，血液透析者使用万古霉素时，应根据谷浓度给予维持量。④腹透不能清除，但有报道连续透析15h以上可清除相当所给剂量40%。
(2)抗菌作用
万古霉素作为第一个问世的糖肽类抗生素,具有三重杀菌机制（抑制细菌细胞壁的合成、改变细菌细胞膜的通透性以及阻止细菌胞浆内RNA的合成），其中最重要的抗菌机制的是万古霉素直接与细胞壁肽聚糖前体五肽侧链末端D-丙胺酰-D-丙氨酸结合，阻止肽聚糖多聚酶的转肽作用，干扰细菌细胞壁肽聚糖前体的交叉联结，使细胞壁不能形成三维空间结构而发挥杀菌效果。得益于三重杀菌机制，万古霉素对多种革兰阳性菌有杀菌活性，是治疗MRSA感染的首选药物；是延迟耐药菌的出现，让万古霉素持久敏感的基础。
万古霉素对葡萄球菌、特别是金*色葡萄球菌和表皮葡萄球菌（包括耐甲氧西林菌株）、肺炎链球菌、化脓性链球菌、肠球菌具有抗菌作用，其中对葡萄球菌具有杀菌作用，但对肠球菌主要为抑菌作用。艰难梭状芽胞杆菌和其他梭状芽胞杆菌通常对万古霉素高度敏感。芽孢杆菌、单核细胞李斯特菌、乳杆菌、厌氧球菌和部分放线菌、棒状杆菌、乳酸杆菌常对万古霉素敏感。
二.懂它
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老骥伏枥，历久弥坚
曾经，万古霉素被称为人类抗击革兰阳性菌的“最后防线”。如今，万古霉素临床使用虽然已超过半个世纪，但全球范围内耐万古霉素金*色葡萄球菌（VRSA）菌株仍十分罕见。因此，万古霉素的江湖地位仍不可撼动，依然是治疗MRSA的首选药物，是对抗革兰阳性菌感染的有力防线。
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*金无足色，白璧有微瑕
万古霉素，虽抗菌作用强大，但并非完美无瑕，临床使用中仍有诸多问题。
（1）令人担忧的安全性
早期的万古霉素，纯度低（只有70%左右），杂质多，外观呈灰褐色，被称为“密西西比污泥”。杂质多是万古霉素不良反应多的重要原因，随着万古霉素纯度的提高，其严重不良反应大大减少。
肾*性：临床普遍认为万古霉素肾*性大，这也成为临床使用万古霉素的最大顾虑。万古霉素肾*性大与早期万古霉素纯度低，使用方法不当（如每日用量超过4g、血药谷浓度多超多30mg/L），合用具有肾*性的药物（如氨基糖苷类）等原因有关。伴随万古霉素纯度的提高，使用方法规范化（常规剂量15-20mg/kg，避免与具有肾*性的药物合用），万古霉素的肾功能损害发生率仅为1%-5%，与其他常用抗菌药物没有差别。
耳*性：万古霉素耳*性与药物纯度和血药浓度有关，当血药浓度＞80mg/L方会产生耳*性。随着药物纯度提高及用药的合理化，耳*性已经非常罕见。
红人综合征：红人综合征是表现为一种颜面部、上胸部充血为主的一种不良反应，严重者可能导致患者喘憋、呼吸困难、血管神经性水肿、血压下降等，主要源于药物导致肥大细胞脱颗粒，组胺释放有关。万古霉素导致红人综合征与药物纯度和输注速率有关。由于药物纯度提高，如果lg万古霉素输注速率不＜60min，一般不会发生这种反应。如因输注过快或剂量过大出现红人综合征，或发生过敏反应时的风险较高，可延长输注时间至2h，或采用负荷剂量前给予抗组胺药。
其他不良反应：包括胃肠道反应、注射部位疼痛、过敏反应、血小板减少、白细胞减少、嗜酸粒细胞增加等，但发生率很低。
（2）天然克星
万古霉素虽然威名远扬，但它只能对革兰氏阳性菌起作用，而所有革兰阴性菌、明串珠菌、分支杆菌都对万古霉素天然耐药。
（3）耐药菌的产生
虽说万古霉素在临床上被当作重症感染治疗的保留手段，是对付MRSA的首选药物，但是随着万古霉素的广泛使用，仍然无法避免产生细菌耐药的现实问题，最为常见的是耐万古霉素的肠球菌（VRE）及耐万古霉素的金*色葡萄球菌（VRSA），万古霉素被迫成为最后一道防线的一线用药。一旦这道防线被突破了，不能坐以待毙，替考拉宁、利奈唑胺、达托霉素、头孢吡普等后起之秀也各有千秋，在一定程度上，可成为万古霉素的替代之选。
（4）与之合用，背道而驰
碱性药物：影响万古霉素稳定性，不得合并输注，包括氨茶碱、磷酸地塞米松、苯巴比妥钠以及碱性溶液等。
肾*性药物：万古霉素具有潜在肾损害危害，一般不应与具有肾*性药物合用，包括利尿药、氨基糖苷类抗菌药物等。
经肾小管、排泄阳离子的药物：万古霉素为阳离子药物，一般不应与经肾小管、排泄阳离子的药物合用，包括二甲双胍、曲司氯胺等。
雷库溴胺等阻断剂：万古霉素能增强神经肌肉阻断作用，与雷库溴胺等阻断剂合用时应调整阻断剂剂量。
华法令：万古霉素与华法令合用会影响凝血酶原时间，增大出血风险，万古霉素可使华法令作用增强45％。
三.用好它
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万古霉素的药代动力学/药效动力学（PK/PD）特点及给药方案
（1）PK/PD特点
万古霉素是具有一定抗生素后效应（PAE）的时间依赖性抗菌药。万古霉素对葡萄球菌属细菌PAE为1-2h。在一定浓度范围内，其抗菌疗效与其给药间隔内浓度大于最低抑菌浓度（MIC）的时间有关，最佳杀菌浓度为4-5倍MIC，超过此浓度后，其血药峰浓度高低与杀菌效力无关，杀菌模式呈非浓度依赖性特点。预测万古霉素临床和细菌学疗效的PK/PD参数为曲线下面积（AUC0-24h）/MIC，其预测疗效的作用受到万古霉素对致病菌的MIC值、感染部位致病菌菌量的影响。当AUC0-24h/MIC≥时，可使细菌迅速清除和临床症状快速好转；当万古霉素血药谷浓度过低（＜10mg/L），与出现万古霉素中介金*色葡萄球菌（VISA）和异质性万古霉素中介金*色葡萄球菌（hVISA）有直接关系。
（2）常规给药方案
万古霉素常规推荐剂量是每天2g，12h/1g，可按年龄、体质量、病情严重程度适量增减。根据年美国感染病协会MRSA指南推荐，万古霉素给药剂量为每次15-20mg/kg（依据实际体质量计算），8-12h/1次。单次剂量不超过2g，日剂量一般不超过4g。高剂量给药时应监测肾功能和血药浓度。
（3）基于万古霉素MIC的治疗指导
美国临床实验室标准化协会公布的万古霉素药物敏感试验敏感折点为MIC≤2mg/L。对于大部分肾功能正常患者而言，当MIC≤1mg/L时，给予万古霉素15-20mg/kg，8-12h/1次，可达到理想的血药谷浓度并获得较好治疗效果；1mg/L＜M1C≤2mg/L，根据患者临床治疗反应决定是否继续使用；若MIC＞2mg/L且临床治疗反应不佳，则采用替代治疗。
（4）特殊人群给药方案
低蛋白血症：低蛋白血症的重症感染，应用万古霉素时，建议给予负荷剂量20-30mg/kg，或增加维持剂量（1.5g，1次/12h）或持续滴注（3g，1次/24h），已确保达到适宜的谷浓度。
透析：①低通量血液透析对万古霉素清除很少，给药剂量为15-20mg/kg，每周1次；但高通量血液透析能清除约30%的万古霉素，给药剂量为负荷剂量15-20mg/kg，每次透析结束后给予mg维持剂量。②连续性肾脏替代治疗（如持续静脉-静脉血液透析/持续静脉-静脉血液透析滤过/持续缓慢低效血液透析）对万古霉素的清除要远高于普通透析,如连续12h持续静脉静脉血液透析可以清除55%，给药剂量为15-20mg/kg，每24h追加mg或每48h追加1mg维持。③由于血液透析方式、透析时间、透析剂量、透析器膜的特性存在差异，药物浓度监测是指导万古霉素给药方案及调整剂量的主要方法，尽量使血药谷浓度维持在15mg/L以上。④腹膜透析患者因全身感染需静脉应用万古霉素治疗时，给药剂量为每天mg。应用万古霉素治疗由革兰阳性球菌导致的腹膜相关性感染时,腹腔给药剂量一般为15-30mg/kg（间断给药方式）；负荷剂量mg/L，维持剂量25mg/L（持续给药方式）。用药频率均为5-7d/1次。具体剂量调整应根据万古霉素血药谷浓度和残肾功能决定。
其他：见治疗药物监测。
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治疗药物监测（TDM）
万古霉素治疗窗很窄，为了使其临床疗效最大化并降低肾*性，提出了万古霉素治疗药物监测（TDM）。根据《中国万古霉素治疗药物监测指南（更新版）》推荐如下：
（1）万古霉素TDM的适应证；
（2）万古霉素TDM的指标；
（3）开始进行万古霉素TDM的时间；
（4）重复万古霉素TDM的时间；
（5）万古霉素剂量优化方案及负荷剂量的应用；
（6）新生儿（0-30d）患者初始经验性万古霉素的剂量方案；
（7）儿童（1月龄至18岁）患者初始经验性万古霉素的剂量方案；
（8）肾功能不全者初始经验性万古霉素剂量方案；
参考资料：
[1]《中国万古霉素治疗药物监测指南（更新版）》
[2]《万古霉素临床应用剂量中国专家共识》版
[3]《万古霉素临床应用专家共识》版
[4]《抗菌药物药代药动学/药效学理论临床应用专家共识》
本文首发：医学界呼吸频道
本文作者：未来
原标题：《万古霉素：相识满天下，知己能几人？》