原创华山感染
本期导读
前前后后三个不同的诊断，到底哪一个才是疾病的“元凶”？
年9月，在家人的陪同下，64岁医院门诊，因为近四天来他感到畏寒、发热，还咳嗽个不停。他原以为就是简单的“感冒、咳嗽”，去医院挂两天水就能快速好转，没曾想医生指着自己的肺部CT片子解释：“你看这里，这是右肺中下的位置，看到了吗？有很多个团片状的白影，肺门和纵膈也有多个肿大的淋巴结。目前考虑是肺部感染，你得住院治疗。”
血常规示白细胞数正常，T-SPOT阳性（A孔16，B孔＞20）。纤维支气管镜，肺泡灌洗液未见明显异常。予拉氧头孢+左氧氟沙星+阿奇霉素经验性抗感染，治疗似乎起效了，江伯体温降至正常，但仍有咳嗽、咳痰等症状，胸部CT病灶较前无明显变化。
真相A
隐球菌？
为了找寻到底是什么病原体在“作祟”，年10月27日，医院行肺穿刺，病理会诊考虑为“真菌性肉芽肿性炎，形态可符合隐球菌”。临床诊断江伯患了“肺隐球菌病”，予氟康唑0.4gqdpo抗感染。治疗后江伯症状好转，体温又正常，更令江伯及家人欣喜的是，年11月27日复查胸部CT示病灶变小了。
不料，12月江伯再次出现低热，查胸部CT，结果又让江伯一家紧张起来，肺内病灶明显较前增多、增大。医生推断：是否有可能合并了别的细菌感染？鉴于此考虑，医生将用药方案调整为大扶康+头孢地尼，体温便也控制住了。出院后江伯继续口服大扶康抗隐球菌治疗，医院随访，胸部CT未见病灶明显扩大。
本以为病情已经得到了有效控制，年5月江伯再次出现胸闷，发热，并且胸闷逐渐加重，感觉呼吸都愈发吃力，体温波动于38～39℃，咳多量白色痰。医院查胸部CT示右胸腔大量积液，鉴于前期病史，考虑是否为真菌感染复发，继续予氟康唑抗真菌治疗，胸腔引流约ml*色澄清液体。
明明给予了针对隐球菌的治疗，病情一再反复，到底是不是“肺隐球菌病”呢？医生也不禁产生了怀疑。眼看江伯症状明显加重，便医院行进一步诊治。
家属带着江伯立即启程，来到了我科*玉仙教授的门诊室，*教授复查隐球菌凝集试验，结果却为（-），但结核的检查T-SPOT.TB却是阳性（A孔＞80，B孔＞），CRP＞mg/L，血沉91mm/h。
*教授心生疑问：江伯肺部穿刺病理提示隐球菌，如果真是肺隐球菌病，那么血乳胶凝集试验结果理应是阳性，有极少部分患者因抗原变异可呈阴性。回看这一路抗真菌治疗效果其实并不理想，肺部病灶未曾有过明显缩小，肺隐球菌病的诊断还得打个问号，真正的病原体极有可能另为他物。遂将江伯收入病房。
真相B
结核分枝杆菌？
入院后，主诊医师王新宇立即与江伯及家属沟通，予B超定位局麻下胸腔穿刺术+置管术，不仅可以缓解积聚的胸腔积液对肺部呼吸造成的负担，抽出的胸腔积液更是诊断病原体的重要“物证”。
胸腔穿刺术示意图
行胸水T-SPOT.TB，浆膜腔积液常规，细菌，结核，真菌培养。胸水T-SPOT.TB：（阳性），阴性对照孔：35，抗原A（ESAT-6）孔：98，抗原B（CFP-10）孔：，阳性对照孔：（正常），高度指向结核感染。
另一方面，还需要再次确认江伯当初肺穿刺病理诊断是否为隐球菌，家属以及医院积极配合，顺利取回江伯的肺穿刺标本再次请我院病理科会诊：银染阴性，抗酸染色阳性，发现少量短小的分枝杆菌。再加上胸水T-SPOT的阳性结果，临床推翻了之前“隐球菌病”的诊断，拟诊断为“肺结核、结核性胸膜炎”。
年6月21日行胸部CT，并开始予异烟肼0.6gqd，利福平0.45gqd，乙胺丁醇0.75gqdpo，吡嗪酰胺0.5gtidpo，阿米卡星0.6gqd，莫西沙星0.4gqd六联抗结核治疗，同时给于强的松20mgbidpo促进胸水吸收，防止胸膜粘连。
年6月21日胸部CT
但江伯仍感到胸闷气促，在胸外科协助下，行胸腔闭式引流术，经引流后江伯的胸闷气促明显缓解，年6月27日拔除引流管，闭合胸腔。继续予抗结核治疗。年7月7日停阿米卡星，改为HRZE+莫西沙星口服治疗，并于7月11日出院回家休养。
7月25日至8月4日，江伯在医院继续抗结核治疗，并行右侧胸腔穿刺术，发现仍有渗出性胸水，查抗酸杆菌四次均为阴性。与此同时，6月我院胸水的培养报告：分枝杆菌培养阳性，为排除耐药结核的可能，进行分子测序和鉴定。
结果让人意外，分子测序竟鉴定检出鼻疽诺卡菌！
真相C
诺卡菌？
新的怀疑对象的出现，让*教授静下来再重新梳理江伯的病程，列出诸多疑点：
第一次外院诊断肺隐球菌病，诊断依据是肺穿刺病理会诊考虑“真菌肉芽肿性炎，形态可符合隐球菌”，并开始了肺隐球菌病的治疗。然而，隐球菌感染很重要的一个诊断依据是隐球菌荚膜多糖抗原阳性，以及墨汁染色下见到“隐球菌”本尊。当时并未检测抗原，也有可能医院不能进行该项检查。江伯至我院检测结果为阴性，虽然病理观察形态疑似隐球菌，但并不能确诊。此后大扶康的治疗效果不佳，也再次提示我们感染病原另有他物。
墨汁染色下，肺隐球菌的典型“容貌”
第二次诊断时，肺部CT提示江伯肺部病灶增多、变大，并伴有大量胸腔积液，至我院门诊查血结核T-SPOT.TB强阳性，炎症指标升高，胸水结核T-SPOT.TB检测也为阳性，我们再次把他第一次在外院行的肺穿刺病理借至我院病理会诊，“银染阴性，抗酸染色阳性，发现少量短小的分枝杆菌”，甚至胸水的培养报告“分枝杆菌培养阳性”，这从临床表现、免疫学指标、病理学、病原学等全方位提供诊断依据：肺结核、结核性胸膜炎。但是就是，为什么抗结核治疗无效呢？
临床所有的诊断都是为了针对性地有效治疗，如果治疗无效，一来要追问是否有病原耐药的情况，二来要反问我们的诊断是否正确？
基于此，既是为了鉴定耐药的情况，也是为了再次明确病原，进行了分子测序，结果却回报了第三种病原：鼻疽诺卡菌。该菌种已显示出对第三代头孢菌素类耐药的特征，还常常对亚胺培南耐药。如果病原真的是鼻疽诺卡菌，倒可以解释前面所有的曲折和“假象”。
诺卡菌属通常呈现为纤细的丝状革兰阳性分枝杆菌，由于诺卡菌中含有分枝菌酸成分，其抗酸染色可呈阳性，在临床上十分容易与结核分枝杆菌感染混淆。
诺卡菌抗酸染色呈弱阳性（图中淡紫红色分叉的菌体就是诺卡菌）
其次，肺部诺卡菌病还应特别注意与真菌感染相鉴别，如曲霉（Aspergillus）某些种、接合菌病（毛霉菌病）和新生隐球菌（Cryptococcusneoformans）病。分析至此，*教授和王新宇医生讨论后，考虑江伯肺部病变应该为鼻疽诺卡菌感染引起。
也就是说，真相只有一个，真正的致病菌既不是隐球菌，也不是结核杆菌，而是较为罕见的鼻疽诺卡菌。
*教医院住院，根据鼻疽诺卡菌的细菌敏感性，调整抗感染方案为：左氧氟沙星片0.5qd；利福平胶囊0.45qd；复方磺胺甲噁唑片2片tid；经过治疗，江伯胸闷气促、咳嗽咳痰的症状逐渐缓解，体温也保持正常，精神、胃口都逐渐好转起来。
年2月20日，江伯再一次来院复查随访，无发热、咳嗽、胸闷等不适，进一步检查示血象、肝肾功能均正常，肺CT显示胸水明显吸收，叮嘱江伯继续抗感染治疗，每3月来院随访。
年2月20日胸部CT
一波三折，江伯的病情终于找出最后的真相，“对因下药”后江伯慢慢恢复健康。
知识扩展包
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先后经历三次不同诊断，
诊断诺卡菌病为何那么难？
其一，肺部诺卡菌病的影像学表现多种多样，包括单个或多个结节、肺部肿块（有或无空洞）、网状结节性浸润、间质浸润、肺叶实变、胸膜下斑块和胸腔积液。因此，诺卡菌病在初始时常被误诊为结核病（因为病变常常累及肺上叶，并且诺卡菌属有弱抗酸性）、侵袭性真菌病和恶性肿瘤。
其二，可能与通过非侵入性方式获取的标本量不足有关；在一项病例系列研究中，肺部感染中有44%需要侵入性操作来确诊诺卡菌病。如果采取侵入性操作，85%～90%的标本培养结果为阳性。
其三，即使获取的标本量足够，在实验室中培养获得诺卡菌属也较困难。因此，如果怀疑存在诺卡菌感染，应告知临床实验室，以便其能够对送检标本使用特定培养基和染色操作，并确保充足的培养时间。
播散性诺卡菌病的抗菌治疗
对于常见的致病菌感染，前瞻性随机试验是确定最佳治疗方案的首选。然而对于播散性诺卡菌病来说，本身较为罕见，并且不同患者的临床表现存在多样性，所以对此展开前瞻性随机试验是难上加难。目前，对诺卡菌病的抗菌药物选择主要基于累积的回顾性经验、对动物模型的研究以及体外抗菌活性谱。
诺卡菌属某些种的临床分离株对抗生素的耐药性各异。因此，对严重感染患者应该使用2种或3种抗菌药物进行经验性覆盖。对于免疫功能正常宿主的皮肤感染，可使用单药治疗。如有条件，应该根据细菌药敏试验指导治疗。
回顾总结
当再次回顾江伯的整个治疗过程，我们能从中汲取什么经验呢？
对于肺部影像学有异常发现的患者，在没有获得最终的病原体鉴定前，临床工作者不应该想当然确认患者的诊断，即便是病理和培养提示一个诊断时，但如果治疗效果不佳，应该多问几个为什么？为什么江伯的病理提示隐球菌，血乳胶凝集试验却阴性，为什么分支杆菌培养阳性，按结核治疗效果却不理想。
其次，我们必须认识到，诺卡菌是一大类细菌，以往认为的诺卡菌感染首选磺胺治疗也有可能效果不佳，因此我们培养阳性时，需要做菌种鉴定，有条件的争取做诺卡菌的药敏试验。这样之后的治疗可能会更加顺利，少走弯路。
最后，还应该注意到，诺卡菌是一类很容易复发的细菌，治疗疗程应该尽量延长。严重的肺部感染需治疗6-12个月或更长时间。
女神说
*玉仙教授
医院感染科主任医师
问题1:诺卡菌的感染途径是什么？哪些人群容易患诺卡菌病？
问题2:除了肺部，诺卡菌感染还可常见于哪些部位呢？
问题3:病人江伯前后一共经历三次诊断，最终才到达真相，所谓一波三折，走了不少弯路，能请您再谈谈临床诊断肺诺卡菌时应该有哪些需要注意的吗？
参考文献：
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编选自《翁心华疑难感染病和发热病例》
病例原作者｜王新宇*玉仙
病例编写｜刘璐李发红
图文编辑｜刘璐
音频剪辑｜刘璐
审核｜王新宇*玉仙