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你认为哪种疾病会“孕育”全球历史上最畅销的药？是人类健康的头号杀手心血管疾病，还是世界第二大死因癌症，亦或是依然在全球流行的新冠病*COVD-19？
都不是。它其实是一个不太被人们“看见”的领域——自身免疫性疾病。美国有史以来最赚钱的药、连续十年问鼎全球单品"“药王”（剔除新冠疫苗）的修美乐（Humira）便诞生于此。其迄今已累计创下近亿美元营收，几乎足以买下99%A股市场中的任意一家公司。然而药王也有拦路石，年修美乐就将进入专利悬崖，这一时间激起了生物创新药研发和上市的全球浪潮。各大医药巨头和生物科技企业蓄势待发计划推出革新性的自免药解决方案，以弥补和覆盖巨大的临床缺口。而同时，谁能继承修美乐千亿美元*，也成为留给市场的一大悬念。我们谨以此文，通过复盘修美乐的前世今生，与大家共同分享和探讨千亿美元背后的故事，以及未来最可能演绎新一代“药王”绝对统治力的干细胞生物新药。
千禧年的某天，刚刚上任雅培公司（Abbott）CEO仅1年的迈尔斯·怀特（MilesWhite），登上了从美国芝加哥前往德国路德维希港的飞机，此次出差目的只有一个，去到巴斯夫（BASF）总部说服其公司主席埃格特·沃舍劳（EggertVoscherau）将旗下的诺尔制药（Knoll）交给雅培。
最终雅培如愿以偿花了69亿美元得到诺尔，但这笔交易之所以能够促成，不单是因为怀特的亲自出马，不被看见的关键“推手”之一还在于两家公司对一种名为D2E7的单抗类药物的商业潜力，持有截然不同的认知。
作为世界第一款全人类单抗药物[1]，D2E7正是主要成分为“阿达木单抗”的修美乐（Humira）的前身，也是修美乐能够进化为全球“药王”的起点。
01
药王前身：
独具优势的D2E7“TNF-α抑制剂”
“阿达木单抗”是一种单克隆抗体药，它最大的功能就是抑制肿瘤坏死因子TNF-α攻击健康细胞，并对一系列由其引发的炎症性疾病起到治疗改善，包括类风湿关节炎、银屑病、强制性脊柱炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎等。
△TNF-α的适应症分布概览，图片来源：外网公开资料
与其他各种基于相同原理的生物制剂相比，单克隆抗体被证明是表现最好的，但不是所有的单抗都能在高效、安全地挑战多种适应症的同时，还备受市场欢迎。
实际上，在修美乐上市以前FDA已经批准了两款单抗药物上市。一款叫英夫利昔单抗（Remicade），开发者为强生（Johnson）子公司Centocor。另一款叫恩布雷单抗（Enbrel），由安进（Amgen）跟辉瑞（Pfize）联合研制。前者的抗体来源，75%取自人类，剩下的25%取自小鼠经过基因编辑实现人源化，属于人鼠嵌合产品。后者则是一种运用DNA重组技术得到的TNF受体-IgG融合蛋白[2]。
△TNF-α抑制剂美国获批情况，图片来源：兴业证券
英夫利昔和恩布雷先后于年、年进入市场流通，且均用于治疗类风湿关节炎。但两款药物的销量都很一般，在修美乐推出以前，该类药物对应的市场规模不足20亿美元。加上疗效平平和副作用问题，市场认可度较低。这也是当初巴斯夫决定战略性“放弃”拥有D2E7的诺尔制药的原因之一。
但在雅培看来，D2E7却具备非常“抗打”的潜力，即它是一款完全的人源抑制TNF-α活性单克隆抗体[3]，这意味着与其他两款竞品相比，D2E7可能拥有更好的疗效、更小的副作用乃至能覆盖更多的适应症。而这样的潜力，对于彼时没有任何一款能够打开销量的在研产品的雅培来讲，就好似一枚逆风翻盘的筹码。
△阿达木单抗在TNF-α抑制剂市场占拥有绝对统治力，图片来源：国金证券
为了赢得这场“*博”的胜利，怀特领导下的雅培投入了巨大成本，以支撑D2E7的后续整合跟研发，直至年将打造出“高阶”版本的D2E7——“修美乐”送入市场。
幸运的是，修美乐不负厚望，上市第一年就成功在38个国家获得批准，年销售额就达到15亿美元，强势演绎“重磅炸弹”速成记[4]，并顺势走出了新世纪“药王”一骑绝尘的业绩。年，修美乐年销售额已突破亿美元大关，累计销售额超亿美元，几乎足以买下99%A股市场中的任一家公司。
△修美乐年~年全球销售额（单位：亿美元）
图片来源：华夏源行业研究部
如果说从被“打包”抛售、到被二度“开发”推向上市成为爆款，修美乐开挂的最初阶段靠的是雅培独道的战略眼光。那又是什么，支撑了它上市后十年如此优美的业绩增长曲线呢？
02
药王背后：
被低估的千亿美元自免药市场
在遥远的希波克拉底（Hippocrates，前年~前年）时代，这位西方医学的奠基人就发现了一种“致死性”皮肤病，患者通常面部皮肤会出现如同被狼啃过一般的红疹、溃烂，同时伴有疼痛、发热、关节炎甚至累及肾脏等一些列严重并发症，却找不到任何明确的发病原因。
之后历经数千年的探索，人类才于19世纪正式认识了系统性红斑狼疮（SystemicLupusErythematosus,SLE）[5]的存在。这种与自身抗体及免疫系统密切相关的全身性病症，迄今不仅困扰着全球约万人的生存健康，还被医学领域定义为：治病原因不明、无法根治的慢性“绝症”。
△系统性红斑狼疮出现于KaposiM年撰写的皮肤病汇编，图片来源：丁香园
而系统性红斑狼疮背后所代表的，正是药王修美乐所面向的一个特别的疾病领域——自身免疫性疾病（AutoimmuneDisease，AID）。
通俗意义上，自免病就是人体自身免疫的“变态”反应，不但对外界的刺激作出对抗，还变得六亲不认开始攻击人体内健康、正常的细胞，导致组织器官损伤或者功能障碍。自免病几乎可以发生人体的任何部位，无处不自的炎症是其最典型的表现。
△自免病发病机制，图片来源：兴业证券
除系统性红斑狼疮以外，近几年越来越常见和备受